孙宁 沈颖* 孙嫱 李旭冉 贾立群 张桂菊 张潍平 陈植 樊剑锋 蒋也平 冯东川 张锐锋 朱孝宇 肖宏展

 

作者单位：100045 首都医科大学附属北京儿童医院 泌尿外科（孙宁、李旭冉、张潍平），肾脏内科（沈颖、孙嫱、、张桂菊、陈植、樊剑锋、蒋也平），影像科（贾立群）；徐州市儿童医院外科（冯东川、朱孝宇），内科（张锐锋）；北京微量化学研究所（肖宏展）。

通信作者：沈颖（Email：ying_116sh@sohu.com）

 

[摘要] 目的 探讨食用受三聚氰胺污染的婴幼儿配方奶粉致泌尿系结石并发急性肾衰竭患儿的临床特点、诊断和治疗措施。方法 回顾首都医科大学附属北京儿童医院和徐州市儿童医院2008年收治的34例因食用三聚氰胺污染的婴幼儿配方奶粉致泌尿系结石、梗阻发生急性肾衰竭的患儿。分析其流行病学、临床表现及影像学特点，总结4种不同的治疗方法及疗效。结果 34名患儿均存在急性肾衰竭，血尿素氮（24.1士8.2）mmol/L，血肌酐（384.2土201.2）μmol/L。对留取的14例结石标本分析证实，结石是三聚氰胺和尿酸的合成体。膀胱镜治疗组血肌酐降至正常的平均时间为(3.5士1.9) d；切开取石组(2.7士1.1) d；透析组(3.8士2.3) d；内科保守治疗组(2.7士1.6) d。四组肾功能恢复时间差异无统计学意义（P=0.508），组间差异无统计学意义（P=0.803～1）。经治疗34例患儿急性肾衰竭全部治愈，泌尿系结石完全或部分排出。肾功能恢复时间为（3.0士1.8）d。 结论 三聚氰胺污染婴幼儿配方奶粉可以导致婴幼儿泌尿系结石引发的梗阻性急性肾衰竭，治疗首选药物或透析方法纠正电解质紊乱,特别是高钾血症，尽快通过内、外科方法解除梗阻引流尿液。患儿近期预后良好。

[关键词]结石； 泌尿系疾病； 肾功能衰竭，急性； 三聚氰胺；婴幼儿

SUN Ning*，SHEN Ying，SUN Qiang，LI xu-ran，ZHANG gui-ju，ZHANG wei-ping，CHEN zhi，FAN jian-feng，JIANG Ye-ping, FENG Dong-chuan，ZHANG Rui-feng, ZHU Xiao-yu, XIAO Hong-zhan. *Division of Urology, Department of Pediatric Surgery, Beijing Children’s Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100045，China

Corresponding author：SHEN Ying （Email：ying_116sh@sohu.com）

【Abstract】  Objective  To summarize clinical characteristics, diagnosis and treatment of infants with urinary calculus and acute renal failure developed after being fed with melamine tainted formula milk. Methods  Data of infant patients with urinary calculus and acute renal failure due to melamine tainted formula milk admitted to the Beijing Children’s Hospital affiliated to the Capital Medical University and the Xuzhou Children’s Hospital in 2008 were used to analyze the epidemiological characteristics, clinical manifestations, image features as well as effects of 4 types of therapies. Results All the 34 infants with urinary calculus were complicated with acute renal failure, their blood urea nitrogen (BUN) was （24.1士8.2）mmol/L and creatinine (Cr) was （384.2土201.2）μmol/L. The chemical analysis on the urinary calculus sampled from 14 of the infants showed that the calculus  contained melamine and acidum uricum. The time needed for the four types of therapies for returning Cr to normal was （3.5士1.9） d for cystoscopy group, （2.7士1.1）d for lithotomy group, （3.8士2.3）d for dialysis group, and （2.7士1.6）d for medical treatment group,  which had no statistically significant difference（P=0.508）. Renal failure of all the 34 infants was rerelieved within 1 to 7 days, averaging （3.0士1.78） d. Conclusion  Melamine tainted  formula milk may cause urinary calculus and obstructive acute renal failure. It is suggested that firstly the patients with urinary calculus complicated with acute renal failure should be treated with dialysis or medication to correct electrolyte disturbances，in particular hyperkalemia, and then relieve the obstruction with available medical and surgical methods as soon as possible. It is observed that the short term prognosis is satisfactory.

[Key words] Calculi； Urologic diseases； Kidney failure,acute； Melamine； Infants

                                                    照日  审改，2008-10-4

 

婴幼儿泌尿系结石以往较为少见，近年来有增多趋势，呈散发病例^[1]。 2008年，婴幼儿泌尿系结石骤然增加，不仅群发，且均有三聚氰胺污染奶粉喂养史。为此，我们总结分析食用三聚氰胺污染的婴幼儿配方奶粉导致泌尿系结石引发急性肾衰竭的患儿的临床资料，报道如下。

1. 临床资料：2008年1月至2008年9月13日，首都医科大学附属北京儿童医院和徐州市儿童医院收治食用受三聚氰胺污染的婴幼儿配方奶粉的泌尿系结石梗阻致急性肾衰竭患儿34例。首都医科大学附属北京儿童医院25例，徐州儿童医院9例。其中，男24例，女10例，男女比例为2.4：1。发病年龄6～36个月，1岁以内婴儿27例（79.4%），全部患儿年龄中位数为 8.5个月。

2．方法：回顾分析上述患儿的流行病学特点、临床表现和影像学特点，以及不同干预措施的效果及转归。

结 果

一、一般资料

1.病儿居住地：河北省14例，江苏省7例，河南省2例，山东省2例，甘肃省2例，山西省2例，安徽省2例，辽宁省1例，北京市1例，青海省1例。

2.住院病儿时间分布：2008年1月至9月期间， 3月份入院1人，4月份2人，5月份2人，6月份8人，7月份10人，8月份10人，9月份1人。

3.服用污染奶粉时间：0.5～30个月，平均时间（9.4士4.2）个月。中位时间8个月。

二、临床表现

34例患儿中，33例有少尿或无尿的表现，15例伴有呕吐、腹泻、纳差、腹胀等消化道症状，10例伴有发热， 3例肉眼血尿。34例均为急性肾衰竭，泌尿系结石部分或完全梗阻，1例输尿管结石导致输尿管破裂，结石逸出包裹，经保守治疗输尿管周围仍有粘连。34例患儿均无明确泌尿系畸形，病程18 h～60ｄ，平均病程4.5ｄ。

三、影像学检查

泌尿系超声检查均发现结石。结石位于双侧肾脏和双侧输尿管内21例，单侧肾脏和双侧输尿管内6例，双侧肾脏和单侧输尿管内2例，双侧肾脏内3例，双侧输尿管内2例。结石梗阻部位：肾盂输尿管交界部33侧，输尿管膀胱交界部28侧，输尿管跨越髂血管处8侧。其中肾盂输尿管交界部梗阻合并同侧输尿管膀胱交界部梗阻5例，单侧肾盂输尿管交界部梗阻3例（1例合并远端输尿管膀胱交界部梗阻），单侧输尿管膀胱交界部梗阻1例。见图1，2。

图1   病例16患儿泌尿系超声检查  男，年龄13个月，右侧肾盂输尿管连接部1.5 cm×0.5 cm大小结石，并右侧肾盂、盏扩张积水

 

图2  病例33患儿泌尿系超声检查  男，年龄11个月，左侧输尿管远端1.1 cm×0.7 cm大小结石，左侧输尿管扩张积水内经0.9 cm

四、血尿素氮和肌酐检测

34名患儿均存在不同程度的急性肾衰竭，血尿素氮（24.1士8.２）mmol/L，肌酐（384.2土201.２）μmol/L。

五、结石成分

收集到14例结石标本，在北京微量化学研究所完全按未知物进行成分分析。经红外光谱、核磁共振和液相色谱质谱检测，证实结石是由三聚氢胺和尿酸结合形成盐，分子数量比为2:3。

六、治疗与转归

首都医科大学附属北京儿童医院25例患儿中，单纯水化碱化尿液治疗7例， 在24ｈ内患儿开始有尿。膀胱镜及逆行插入输尿管导管11例（2例先置腹膜透析管引流不畅改行膀胱镜输尿管逆行插管引流），其中9例双侧输尿管逆行插入3F输尿管导管并留置引流，1例仅能逆行插入左输尿管而单侧留置引流，1例插管后见双侧输尿管口喷尿伴随砂粒样结石排出未留置输尿管导管。11例中10例即刻解除梗阻有尿液引流，1例24ｈ仍无尿行血液透析，36ｈ后开始有尿。腹膜透析6例，1~3ｄ开始有尿。血液透析1例。

徐州儿童医院9例中，单侧肾盂或输尿管切开取石8例，其中6例放置双J管内引流、1例放置肾周外引流、1例同时探查对侧并双侧留置双J管内引流；另1例膀胱镜检查见双侧输尿管口尿液喷出伴随砂粒样结石排出，单侧留置双J管引流。

两所医院全部患儿按不同治疗分为4组：①膀胱镜逆行插管组12例（含腹膜透析后改膀胱镜逆行插管 2例，以插管为主要治疗方法，故纳入）；②开放手术组8例（切开取石+引流，切开取石为主要，插管引流为辅助）；③透析组７例（单纯腹膜透析6例，其中2例因透析管引流不畅改膀胱镜逆行插管计入膀胱镜逆行插管组，血液透析1例）；④单纯普通内科治疗组7例。

采用SPSS14.0统计学软件，应用t检验、相关性分析、方差分析进行统计学分析。肾功能恢复时间与肾衰时血尿素氮、肌酐升高水平不相关（P=0.999）。膀胱镜组（12/34人）肌酐降至正常的平均时间为（3.5士1.9）ｄ；开放手术组（8/34人）肌酐恢复正常时间为（2.7士1.1）ｄ；两组差异无统计学意义（P=0.803）。透析组（7/34人）肌酐降至正常的平均时间为（3.8士2.３）ｄ。内科保守治疗组（7/34人）肌酐恢复正常时间为（2.7士1.6）ｄ。４组肾功能恢复时间差异均无统计学意义（P=0.508），两组分别比较，组间无统计学差异（P=0.803～1.000）。

评价指标：34例患儿急性肾衰竭全部治愈，泌尿系结石完全或部分排出，影像学检查肾脏形态恢复正常。肾功能恢复时间为1～7ｄ，平均（3.0士1.8）ｄ。截至2008年10月2日，无复发病例。患儿临床资料详见表1。

表1    34例泌尿系结石并发急性肾衰竭患儿的临床资料

注：^a为受三聚氰胺污染奶粉喂养时间

 

三聚氰胺是一种三嗪类含氮杂环有机化合物，分子式C₃N₆H₆、C₃N₃(NH₂)₃，分子量126.12。用于制造日用器皿，装饰贴面板等的有机化合物，不应该出现在食品当中。美国2007年曾报道多起猫狗等宠物中毒死亡事件，经调查，宠物食品中部分小麦蛋白粉及大米蛋白粉中添加了三聚氰胺，导致宠物肾结石、肾衰竭死亡^[2]。据中国国家质检总局数据显示，受三聚氰胺污染婴幼儿配方奶粉，三聚氰胺最高值2563　mg/kg。本研究中34名患儿均长期服用此奶粉，其中14例收集到结石标本进行分析，全部检出三聚氰胺与尿酸。根据三聚氰胺出现在喂养患儿的奶粉及结石成分中，结合超声结石的特点可基本证实本组患儿泌尿系结石致梗阻性肾衰竭是由三聚氰胺所致，三聚氰胺与尿酸如何聚合进而形成结石需进一步研究。

1．流行病学特点：婴幼儿泌尿系结石极为少见。据北京儿童医院报道，2003～2007年均为散发病例，发病年龄为1岁2个月至11岁6个月不等 ^[1]，近3年小儿各年龄组泌尿系统结石发病有缓慢上升趋势, 其婴幼儿结石特点与本次婴幼儿三聚氰胺相关结石相似，原因尚不明。2008年3月份以来三聚氰胺污染奶粉喂养造成泌尿系结石梗阻肾衰竭的婴幼儿骤然增加，２００８年6－8月达到高峰。

据现有34例患儿资料统计特性分析，婴幼儿连续服用奶粉平均发病时间为9.4个月, 多数发病时间在5.2～13.6个月, 最短时间0.5个月, 最长时间30个月。另外，结石成因复杂，是否还有其他易感或易发因素有待进一步调查研究。

2. 病例特点：研究可见患泌尿系结石致急性肾衰竭的患儿，男性多于女性，男女比例为2.4：1。分析其原因：（1）男性患儿尿道较女性狭长，有3个狭窄处，2个弯曲处，结石不易排出。据中国尿石症的人群分布调查显示我国尿石症发病率男女性别比例为2～5：1。上尿路结石患者男性稍多于女性，或男女比例相近，而下尿路结石男性则明显多于女性^[3]。英国121名肾结石儿童研究发现，男女比例为2.1：1^[4]，支持以上分析。（2）Melnick RL等^[5]连续13周、103周给予F344大鼠和B6C3F1小鼠三聚氰胺的亚慢性和慢性毒性研究表明，等剂量下雄性动物比雌性动物更易出现尿路结石。

另有研究显示，摄入同样剂量浓度的三聚氰胺，刚断奶的大鼠结石发生率明显高于成年大鼠，且前者发生结石与摄入量有明显的量效关系，当三聚氰胺在泌尿道中成过饱和时，更易发生结石^[6]。这与本研究对象为婴幼儿相吻合，表明婴幼儿对三聚氰胺的敏感性明显高于成人，推测与婴幼儿液体吸收少、肾功能不成熟以及患儿营养状况欠佳有关。

3．诊断：梗阻性肾衰竭的突出表现是少尿或无尿，严重时可有抽搐、水肿或高血压。婴幼儿泌尿系结石未造成梗阻时多无症状，少部分病人可出现哭闹、呕吐、血尿。细心的家长可发现尿液浑浊或在患儿尿液中沙粒样结石。影像学检查的特点是泌尿系X线平片结石不显影。超声检查敏感性和特异性均很高。超声结石的特点呈碎渣样聚积成块或砂粒样聚积，累及范围较广，可位于肾盂、肾盏及输尿管内，多为双侧，结石后方为淡声影，可探及结石后缘。结石严重梗阻多位于肾盂输尿管连接处、输尿管跨越髂血管处或输尿管膀胱交接部。输尿管梗阻时梗阻点以上输尿管扩张，扩张段输尿管最低点可清晰显示结石。完全梗阻时双肾肿大，实质回声增强，实质厚度正常，肾盂肾盏轻度扩张，肾盏圆钝。部分病例肾周筋膜及输尿管周围软组织水肿，随病程发展，肾盂壁及输尿管壁可出现继发性水肿增厚改变。静脉尿路造影主要用于判断肾功能，结石表现为充盈缺损。CT平扫可清晰显示结石高密度影像，因有射线损伤，影像方面又无特殊优越性，一般无需进行。根据婴幼儿有梗阻性肾衰竭的临床表现，结合特殊喂养史，X线平片为阴性结石及超声的影像特点，诊断与鉴别诊断多无困难。

4．治疗该病的治疗重点集中在两方面：一是肾衰竭高血钾及电解质紊乱的急症处理，另一方面是解除梗阻引流尿液。

　　因结石较松散、部分为砂粒样，自行排出可能性较大。对病史短，一般状态较好，血钾低于6.5　mmol/L，梗阻结石较小的患儿首选内科保守治疗或透析方法。重症肾衰竭病儿首选膀胱镜逆行向输尿管内插入输尿管导管试行疏通，如输尿管导管跨越梗阻部位，导管内会有尿引流出，将输尿管导管留置并与气囊导尿管妥善固定防止脱落。逆行插管时见到输尿管口有砂粒样结石随尿喷出，此为有效解除梗阻的标志。对于不能耐受麻醉与手术的危重病儿，应先处理高血钾和严重电解质紊乱，必要时进行初步复苏，然后选择简单有效的引流措施，如膀胱镜或输尿管镜逆行插管、肾穿刺造瘘等。年龄小膀胱镜不能经尿道进入膀胱也没有适宜的内腔镜可用于逆行输尿管插管，或已行膀胱镜逆行插管但尿液引流不满意，肾功能恢复缓慢时可选择腹膜透析，支持患儿获得足够的入量，有助结石移动，本透析组也观察到结石自行排出梗阻解除。在既无可用的内腔镜，又无法进行血液净化的情况下，严重的梗阻性肾衰竭开放性手术取石或打开膀胱进行输尿管插管引流，也是可选的方法。本组病例显示不同治疗方法缓解急性肾衰竭的效果差异无统计学意义。不同干预措施的选择原则，首先是安全有效，其次是对患儿损伤小，需要根据患儿病情、医生技术特长、医疗设备条件综合考虑。肾衰竭缓解之后应注意观察尿量和结石排出情况，收集结石进行成分分析。我们观察到结石排出时间1周到3个月，长时间形态位置无变化的结石如何促使其排出仍有待探讨。

我们的临床病例资料提示，三聚氰胺污染婴幼儿配方奶粉致婴幼儿泌尿系结石引发的梗阻性急性肾衰竭，经合理治疗近期预后良好，远期预后需随访追踪观察。由于病例数量和随访时间有限，仅为初步总结，三聚氰胺致婴幼儿泌尿系结石是新出现的小儿肾脏疾病，以往国内外的临床和实验室研究均较少，仍有待进一步研究。

[1]      孟群，沈颖，孙宁,等. 儿童尿路结石及其致急性肾功能衰竭临床分析. 中国小儿急救医学，2008，15：122-124.

[2]     Dobson RL，Motlagh S，Quijano M，et al.  Identification  and  characterization of toxicity of contaminants in pet food leading to an outbreak of renal toxicity in cats and dogs.  Toxicol Sci., 2008, [Epub ahead of print].

[3]      米华，邓耀良,等. 中国尿石症的流行病学特征. 中华泌尿外科杂志，2003，24：715-716.

[4]      Coward RJ，Peters CJ，Duffy PG，et al. Epidemiology of paediatric renal stone disease in the uk . Arch. Dis. Child，2003，88：962-965.

[5]      Melnick RL，Boorman GA，Haseman JK，et al. Urolithiasis and bladder carcinogenicity of melamine in rodents. Toxicol Appl Pharmacol，1984，72：292-303.

[6]      Neerman MF，Zhang W，Parrish AR，et al.  In vitro and in vivo evaluation of a melamine dendrimer as a vehicle for drug delivery. Int J Pharm，2004，281：129-132.

(收稿日期：2008-09-23)

(本文编辑：关卫屏)

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