摘要 目的 动态观察急性脑血管病患者血浆肿瘤坏死因子-α水平的变化，探讨其临床意义。方法 采用双抗体夹心(ELISA)法测定了74例急性脑血管病(ACVD)患者及42例正常对照者血浆肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。结果 急性期ACVD患者血浆TNF-α水平显著高于正常组P<0.01，恢复期TNF-α水平明显下降，但仍显著高于正常对照组P<0.01。动态观察结果显示发病后3d血浆TNF-α水平最高。随着病程的延长，TNF-α水平呈下降趋势，但仍未恢复至正常水平。结论 急性脑血管病患者存在神经-炎症/免疫-内分泌功能紊乱，TNF参与了ACVD的炎症/免疫反应发生发展过程。
关键词 急性脑血管病 肿瘤坏死因子
近几年来，随着对脑缺血损伤机制研究的深入，脑缺血早期的炎症反应及其损伤作用日益受到关注［1］，其中肿瘤坏死因子(TNF-α)与炎症反应密切相关［2］。为探讨TNF-α与急性脑血管病(ACVD)的关系，我们检测74例患者急性期与恢复期血浆TNF-α水平。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 ACVD组 本组74例为1997年12月～1998年3月收治住院的初发急性脑血管病患者，其中男46例，女28例。年龄34～83岁，平均62.86±12.02岁。其诊断均符合标准［3］，并经头部CT或MRI证实。其中脑出血(CH)30例，脑梗塞(CI)44例。所有受检患者均未服用影响免疫功能的药物，特别是皮质类固醇，且均除外免疫系统疾病及肺、泌尿系等感染性疾病。设同期门诊体检的健康人为对照组42例，其中男27例，女15例。年龄34～70岁。平均年龄60.63±10.50岁。
1.2 方法 全部受试者均于清晨空腹采肘静脉血3.0ml，ACVD组分别与病后1、3、5、7、14、21d各采肘静脉血3.0ml。立即置于肝素抗凝(1g/L)的玻璃试管中，采血后30min内分离血浆，贮存于-70℃冰箱中待测定。采用双抗体夹心(ELISA)法测定TNF-α水平。药盒由军事医学科学院提供。操作由专人严格按说明书进行。血浆TNF-α水平以χ±s表示。观察组与正常对照组采用分组设计t检验，3组以上按两两比较先用方差分析，再用q检验。
2 结 果
2.1 AVCD组血浆TNF-α水平与正常对照组比较 74例急性脑血管病患者急性期(病后3d内)血浆TNF-α水平显著高于正常组，P<0.01;恢复期TNF-α水平明显下降，与急性期相比，差异显著(P<0.01)。但其水平仍显著高于正常对照组(P<0.01)。CI组和CH组急性期或恢复期组间均无明显差异，但都明显高于正常对照组(P<0.01见表1)
表1 ACVD组与正常对照组TNF-α水平(μg/L)
组别 |
例数 |
急性期(3d) |
恢复期(21d) |
ACVD组
CI组
CH组
正常对照组 |
74
44
30
42 |
4.42±0.76
4.12±0.67
4.31±0.72
1.48±0.52 |
2.98±0.70
2.86±0.69
2.84±0.71 |
2.2 ACVD患者病后不同时间血浆TNF-α水平变化情况(mg/L) 观察ACVD患者血浆TNF-α的动态变化，显示ACVD患者在病后3d其TNF-α水平达高峰，病后7d已开始下降，至病后21d已明显下降，但仍未接近正常水平。将6次血浆TNF-α水平进行方差分析。结果 F=24.37，P<0.01，差异非常显著。其q检验结果为发病后1d(4.20±0.70)分别与发病后7、14、21d比较(3.89±0.71;3.50±0.68;2.98±0.70) P均<0.01 。 发病后3d (4.42±0.76)分别与发病后14、21d比较P均<0.01。发病后5d(4.11±0.69)分别与发病后14、21d比较P均<0.01。发病后7d与发病后21d比较P<0.01。
3 讨 论
肿瘤坏死因子(TNF-α)是一种具有广泛生物学功能的多肽类细胞因子，主要由单核-巨噬细胞产生。在中枢神经系统中，神经元、星形细胞和小胶质细胞可产生TNF-α［4，5］。TNF-α不仅是一种有效的肿瘤杀伤因子，还是机体炎症及免疫应答的重要调节因子。缺血性脑损害时有白细胞聚集和浸润的病理现象 ，这种继发于脑缺血的炎症过程对损伤的程度有影响［1］。脑出血时伴随着出血灶周围神经组织缺血，同样存着炎症过程。TNF-α可影响血管内皮细胞活性并对血管炎症过程有调节作用［2］。在炎症反应急性期，血浆中TNF-α可影响血管内皮细胞活性并对血管炎症过程有调节作用［2］。在炎症反应急性期，血浆中TNF-α水平显著升高。本文研究发现：ACVD患者血浆TNF-α水平明显高于正常对照组。CI组和CH组在病后3d内血浆TNF-α水平均明显高于正常对照组，而CI组和CH组之间无明显差异。表明无论是缺血性还是出血性的ACVD的发病过程中都存在着TNF-α介导的炎症免疫反应。动态观察结果显示发病后3d其血浆TNF-α水平达到高峰。这与脑组织缺血损伤、缺血水肿及炎症反应最严重的时期相吻合。表明TNF-α参与了ACVD的病理生理过程。随着病程的延长，缺血水肿炎症反应的改善，TNF-α水平呈下降趋势，但至恢复期TNF-α水平仍显著高于正常对照组。推测可能由于恢复期脑组织损伤已修复，炎症反应已改善，因而血浆TNF-α水平显著降低。但由于高血压动脉硬化、冠心病等病因在脑卒中的恢复期仍然存在，而这些病因与TNF-α表达及产生密切相关，可以认为病因的存在是脑卒中恢复期血浆TNF-α水平仍高的原因。TNF-α参与发病的病理生理机制可能是(1)能增加内皮细胞组织因子的合成释放，抑制组织纤溶酶原激活物的释放及诱导纤溶酶原激活物抑制剂-1的分泌而抑制纤溶反应，下调血栓调解素的表达从而抑制具有抗凝作用的蛋白C激活，并刺激内皮细胞释放IL-1。而IL-1具有促进血栓形成作用。TNF-α与IL-1协同作用使内皮细胞表面成为促凝状态，促进血栓形成。(2)TNF-α可影响血管舒缩活性物质的表达。脑卒中时TNF-α增加，还伴有前列腺素(PGI2）、TXB2等产生增加。这些因子除影响血凝过程外，还可促成血管舒缩因子的下降和内皮素(ET)的增加引发血管收缩，增加局部卒中的危险性。(3)TNF-α还可通过粘附因子(ICAM-1)调节引起血管的炎症反应。具有诱导炎细胞从血管向神经组织移行的功能。这个过程与ICAM-1的产生有关。(4)脑卒中时TNF-α增加伴随多种组织因子的释放如血小板激活因子(PAF)、凝血因子Ⅷ、血管性假血友病因子(vWF)等。这些变化标志着“缺血-炎症-血栓”或“出血发生－再缺血形成”过程的存在，其中TNF-α在这一过程中可能起关键作用［2］。因此，阻断TNF-α的生成和表达对改善脑卒中的预后可能具有潜在的临床价值。
作者单位：毕国荣 剑非 110003 沈阳 中国医科大学第二临床学院神经内科
卢丽萍 周卓 检测中心
刘素珍 鞍钢铁西医院
参考文献
1 刘 立.局灶性脑缺血早期过程中的炎症及其损伤作用.国外医学脑血管病分册，1996，4(1)：3.
2 杨金升.肿瘤坏死因子在脑卒中时的表达及作用.国外医学脑血管病分册，1996，4(2)：77.
3 中华神经科学会,中华神经外科学会.各类脑血管疾病诊断要点.中华神经科杂志，1996，29(6)：379.
4 Siven AL,Liu Y,Feuerstein G,et al.Increased release of tumor necrosis factor-α into the cerebro-spinal fluid and peripheral circulation of aged rats.Stroke,1993,24:880.
5 Liu T,Clark PK,Mcdonnell PC,et al.Tumor necrosis factor-α expression in ischemic neurons.Stroke,1994,25:1481.
(1998-04-27收稿 1999-01-19修回) |
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