吴启秋　段连山　林羽　赵伟杰　李惠文　程宏

　　【摘要】　目的　对脊椎结核患者血液和寒性脓肿中的异烟肼、利福平和氧氟沙星进行药代动力学分析，为临床选择治疗方案提供参考。方法　8例脊椎结核患者于用药后0.5、0.75、1.0 、1.5、2.0、4.0、6.0、9.0、12.0、16.0和24.0 小时同时抽取静脉血和寒性脓肿作为标本，用高效液相色谱法检测上述药物浓度，其数据用3P87程序进行处理。结果　异烟肼、利福平和氧氟沙星的血中峰浓度分别为10.87±7.09 μg/ml、9.98±3.53 μg/ml和5.29±0.72 μg/ml；与此同时寒性脓肿中上述三药的峰浓度分别为2.84±1.63 μg/ml、0.57±0.26 μg/ml和3.19±1.29 μg/ml。结论　患者服用异烟肼和氧氟沙星后，在寒性脓肿中药物浓度均超过其有效的抑菌浓度，药物浓度上升和消除较血清慢。而利福平不易渗入寒性脓肿中，峰浓度仅达到其最低抑菌浓度。
　　【关键词】　结核，骨关节　　异烟肼　　利福平　　氧氟沙星　　药代动力学

Comparison of three antituberculous drugs in serum and cold abscesses of patients with spinal tuberculosisWu Qiqiu, Duan Lianshan, Lin Yu, et al. Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor Research Institute, Beijing 101149
　　【Abstract】　Objective　Pharmacokinetics of INH, RFP and OFLX in serum and cold abscesses of patients with spinal tuberculosis was analyzed to provide reference to choosing clinical therapeutic regimen. Method　The aspiration specimens of abscesses and venous blood were collected from 8 patients with spinal tuberculosis at 0.5, 0.75, 1.0,1.5,2.0, 4.0, 6.0, 9.0, 12.0, 16.0 and 24.0h after administration of antituberculous drugs. The specimens were assessed by high performance liquid chromatography (HPLC). The data were processed with software 3P87. Result　The C_max of INH、RFP and OFLX in serum were 10.87±7.09 μg/ml， 9.98±3.53 μg/ml, and 5.29±0.72 μg/ml, while the C_max of INH、RFP and OFLX in cold abscesses were 2.84±1.63 μg/ml，0.57±0.26 μg/ml and 3.19±1.29 μg/ml respectively. Conclusion　After administration, the C_max of INH and OFLX in the cold abscesses of patients with spinal tuberculosis , reached the level beyond their MIC and appeared and disappeared more slowly than that in the serum; RFP was not easy to permeate into the cold abscesses, the C_max of RFP in the cold abscesses just reached its MIC.
　　【Key words】　Tuberculosis, osteoarticular　　Isoniazid　　Rifampin　　Ofloxacin　　Pharmacokinetics

　　有关患者服用抗结核药物后能否渗入骨病灶及能否达到有效抑菌浓度的研究，国内外报道不多^［1～5］。 因检测药物品种少， 选例无统一标准，测定方法各异，结果差异较大。Fellnder(1955)和Roaf(1959)等报告链霉素不易渗入骨病灶。为此，50年代起至今，国内外骨科界广泛采取外科手术治疗骨关节结核。我们选择组成短程化疗方案的主要药物异烟肼(INH)、利福平（RFP）以及对耐药菌和非结核分支杆菌有效的氧氟沙星(OFLX）^［6］3种药物进行研究，以期为临床用药提供依据。

对象与方法

　　选择病程短的脊椎结核8例，男3例，女5 例，年龄22～39岁，肝肾功能正常，椎旁流注脓肿分别位于腰三角（3例）、髂窝（4例）和脊椎旁（1例）。试验前72小时停用所有抗结核药物。试验当日，患者早晨空腹顿服3种药物：INH 0.6 g（北京燕京制药厂），RFP 0.6 g(四川抗菌素研究所）和OFLX 0.6 g（北京制药厂）。分别于服药后0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、4.0、6.0、9.0、12.0、16.0、24.0小时（28小时采集标本为服用INH 3例，RFP 3例和OFLX 4例），同时抽取患者静脉血和寒性脓肿。有1例服用RFP患者的样本收集不全，予以剔除。用高效液相色谱法(HPLC）测定患者血清和脓液中上述3种药物浓度，用中国药理学会数学专业委员会3P87程序进行数据处理，求得药代动力学参数。

结果

　　一、异烟肼在血清与脓液中的浓度比较
　　8例中7例为INH快代谢型（表1和表3），1例为慢代谢型（表2）。
　　8例脊椎结核患者服INH后的血清和脓液药 物数据及其药代动力学参数表明：(1)INH的脓液中峰浓度在血清峰浓度之后7.53±4.57小时；(2)INH 的血清中峰浓度与脓液中峰浓度的比值为 4.98±3.89；(3)INH在脓液中浓度上升和消除均缓慢；(4)INH易渗透到病灶脓液中，虽比血清中浓度低，但可达有效浓度且维持时间较长，生物半衰期平均约为11小时。
　　二、利福平在血清与脓液中的浓度比较
　　7例患者服RFP后各时间血清和脓液中药物浓度见表1，药代动力学参数见表3。结果表明：(1)7例脓液中RFP峰浓度均未超过1 μg/ml，其中4例峰浓度在0.5～1.0 μg/ml之间，3例在 0.5 μg/ml以下。血峰浓度比脓液中峰浓度高10至数10倍。(2)RFP在脓液中达峰时间比血清中达峰时间迟6～16小时。在脓液中浓度上升和消除均缓慢。(3)RFP不易渗透到病灶脓液中，且个体差异大。
　　三、氧氟沙星在血清与脓液中的浓度比较
　　8例服OFLX后各时间血清和脓液中药物浓度见表1，药代动力学参数见表3。结果表明：(1)OFLX在脓液中的上升和消除较缓慢，在脓液中的达峰值时间比血中的达峰值时间迟9.23±4.37小时。(2)OFLX易渗透到脓液中，血清与脓液中药物峰浓度之比为1.99±1.05。

讨论

　　肺结核患者中约有3%～5％患骨关节结核^［7］ ，因而本病在第三世界(包括我国在内)，仍是常见病

表1　服药后各时间的药物浓度(μg/ml， ±s)

表2　1例INH慢代谢型药物浓度及其药代动力学参数

　　注：脓液的T_max和C_max为制图所得的近似值，AUC指血浓度-时间曲线下的面积,C_max为峰浓度，T_max为达峰时间

表3　各药的部分药代动力学参数

　　注：脓液的T_max和C_max为制图所得的近似值多发病，其早期病例的治疗以药物治疗为主，手术为辅。为此，研究药物进入机体后的吸收、分布和排泄等动态变化规律，有益于提高药效。
　　临床研究证明，药物作用与血药浓度有密切的关系^［8］。在血中3种药物的峰浓度，INH （8例）为10.87±7.09 μg/ml,OFLX(8例)为5.29±0.72 μg/ml，RFP(7例)为9.98±3.53μg/ml。药物进入人体内，能否产生药效，很大程度上取决于作用部位即病灶中药物浓度^［8］。 寒性脓肿为病灶组成的重要部分，也是菌量最多之处。在脓液测3种药物峰浓度为：(1)INH（8例）C_max为2.84±1.63 μg/ml,超过其最低抑菌浓度(MIC)(0.025～0.05 μg/ml)^［9］。(2)RFP（7例）C_max为0.57±0.26 μg/ml,仅接近其MIC(0.005～0.5 μg/ml)^［9］。本文笔者之一曾以微生物法测得脓中RFP的C_max为0.56±0.25 μg/ml^［4］，两种不同的检测方法，RFP血浓度及其脓液中浓度均相差十至数十倍，再次说明RFP不易渗入脓液中，其原因有待进一步的研究。(3)OFLX（8例）C_max为3.19±1.29 μg/ml，达到其MIC（1 μg/ml）^［6］，血与脓液中药物峰浓度之比为1.99±1.05，说明OFLX易渗透到病灶脓液中。
　　Tuli等^［3］在骨关节结核患者寒性脓肿和关节液中，以微生物法测链霉素(SM)和化学法检测乙胺丁醇(EMB)，认为SM与EMB极易渗入关节内,其浓度几乎等于SM和EMB的血药浓度；在脓肿中两药的浓度均为其血药浓度的1/2～1/3 ，且达到有效的抑菌浓度。
　　本文研究结果及其他相关研究^［3～5］证实，除RFP外 SM、INH、利福喷丁(RFT)、EMB和OFLX均易渗入病灶脓液中，且达到有效的抑菌浓度，以上述药物组成化疗方案治疗骨关节结核特别是对早期病例，无需外科手术可以治愈^{［10，11］}。

参考文献

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11Griffiths DL. Controlled short-course regimens of chemotherapy in ambulatory treatment of spinal tuberculosis. J Bone Joint Surgery, 1993, 75:240-247.

　　作者单位：101149 北京，北京市结核病胸部肿瘤研究所骨科(吴启秋、林羽、程宏)，药物研究室(段连山、赵伟杰、李惠文)

(收稿：1998-03-16　　修回：1998-05-20)

(本文编辑：汪谋岳)